Mecanisme Hipertermie & Imunoterapie | Dr. Marc Abreu et. al DGHT congress 2026

De la „Rece” la „Fierbinte”: Mecanismele Hipertermiei pentru Modularea Imunologiei Tumorale

Sinteza lucrării științifice prezentate la Congresul DGHT (Baden-Baden, 30.10.2026) de M. Marc Abreu, Alberto F. Chocron (BTT Medical Institute, SUA) și David M. Smadja (INSERM, Franța) [Frontiers, 2025].

Rezumat: Revoluția Imunoterapiei și Reactivarea Hipertermiei

Apariția imunoterapiilor a revoluționat tratamentul cancerului prin valorificarea sistemului imunitar propriu pentru a combate tumorile maligne, oferind o nouă speranță acolo unde terapiile convenționale eșuează adesea. În acest context, hipertermia (HT) s-a (re)afirmat ca o terapie adjuvantă promițătoare care poate spori eficacitatea radioterapiei, chimioterapiei și imunoterapiei. În lucrarea de față, autorii descriu rolul complex al hipertermiei asupra sistemului imunitar și potențialul său de a spori eficacitatea imunoterapiei [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9].

De la „Rece” la „Fierbinte”: Hipertermia influențează atât sistemul imunitar înnăscut, cât și pe cel adaptiv. Prin stimularea activității celulelor imune (precum neutrofilele, celulele NK și celulele dendritice), HT modulează micromediul tumoral (TME), reducând concomitent stările imunosupresoare [10], [11], [12], [13]. Aceste efecte contribuie la transformarea imunologică a tumorilor „reci” (imunosupresoare) în tumori „fierbinți”, făcându-le susceptibile la atacul sistemului imunitar. Astfel, HT poate spori eficacitatea inhibitorilor punctelor de control imun (Checkpoint-Inhibitoren / ICIs), îmbunătățind infiltrarea celulelor imune, eliberarea de tipare moleculare asociate daunelor (DAMPs) și inducerea morții celulare imunogene (ICD) [10], [11], [12], [13].

Fundamente Istorice

Terapia termică, definită în general ca hipertermie (HT), implică ridicarea intenționată a temperaturii tisulare (tipic între 39 °C și 42 °C pentru o perioadă mai lungă, de ex. o oră). Beneficiile terapeutice ale căldurii sunt recunoscute din antichitate. Cea mai veche utilizare documentată a căldurii pentru tratarea cancerului mamar se găsește în papirusul egiptean Edwin Smith Surgical Papyrus (vechi de cca. 5.000 de ani) [14]. În secolul al cincilea î.Hr., Hipocrate (460-377 î.Hr.) observa că febra produsă de malarie putea ameliora simptomele pacienților cu epilepsie [15], [16]. În urmă cu peste 150 de ani, medicul W. Busch a raportat primul avantajele clinice ale HT în tratamentul cancerului, observând regresia unui sarcom după o febră ridicată, declanșată accidental de o infecție cu erizipel [17].

Tehnologii și Domenii de Aplicare ale Hipertermiei (HT)

Tratamentele prin hipertermie pot fi clasificate în funcție de metoda de transfer al căldurii și de zona de aplicare (Abb. 1) [22], [23], [24], [25]:

  • HT Superficială (Oberflächliche HT): Vizează țesuturile aflate imediat sub piele [22].
  • HT Profundă (Tiefe HT): Tratează țesuturi sau organe situate adânc în corp [23].
  • HT Interstițială: Dispozitivele de încălzire sunt introduse direct în țesut pentru un control termic precis [24].
  • HT Locală vs. Loco-regională: HT locală se concentrează pe zone mici și specifice, în timp ce HT loco-regională tratează arii mai extinse (de ex. un organ întreg).
  • Hipertermia Corporală Totală (WBH / Ganzkörperhyperthermie): Crește temperatura întregului corp pentru a produce efecte sistemice [25]. O HT ușoară imită creșterea naturală a temperaturii din timpul febrei, stimulând potențial activitatea sistemului imunitar.

HT ca Terapie Adjuvantă Promițătoare

Hipertermia exercită o serie de efecte biologice care îi sporesc potențialul terapeutic, în special în combinație cu radioterapia sau chimioterapia [25], [27]. Unul dintre mecanismele cheie este inhibarea ciclului celular (în fazele S și G2/M), oprind celulele într-un stadiu în care devin mai sensibile la iradiere [25], [27]. De asemenea, HT perturbă proteinele nucleare implicate în repararea ADN-ului (ex. BRCA2), inhibând recombinarea omoloagă și crescând astfel daunele provocate ADN-ului tumoral de către chimio- sau radioterapie [28], [30].

Modularea Micromediului Tumoral (TME) și Expresia DAMPs / HSP

Hipertermia (HT) are potențialul de a debloca sau intensifica eficacitatea radioterapiei, chimioterapiei și imunoterapiei [13]. Această amplificare se realizează prin modificări complexe la nivel celular și vascular:

  • Oxigenarea și Perfuza Tisulară: HT crește fluxul sangvin în TME (micromediul tumoral), ceea ce sporește infiltrarea limfocitelor, îmbunătățește livrarea medicamentelor și crește nivelul de oxigen (potențând astfel formarea de radicali liberi sub radioterapie) [18], [31], [32].
  • Eliberarea Antigenelor (HSPs și DAMPs): Încălzirea celulelor tumorale dincolo de limitele lor fiziologice nu doar că le poate distruge, ci le provoacă stres termic. Acest stres induce expresia Proteinelor de Șoc Termic (HSPs) [18] (HSP70, HSP90), capabile să acționeze ca adjuvanți endogeni. De asemenea, necroza sau apoptoza indusă termic duce la eliberarea resturilor celulare ca antigene [31], [32], declanșând un răspuns imun anti-tumoral.
  • Activarea Celulelor Dendritice: Aportul crescut de antigene și stresul termic facilitează activarea celulelor dendritice (APC), care la rândul lor prezintă antigenele celulelor T (inițiind imunitatea mediată celular) [31], [32].

Astfel, tumorile maligne, inițial „reci” (imunosupresoare, caracterizate de infiltrare minimă cu celule imune și lipsa antigenelor recognoscibile), se transformă într-o stare „fierbinte” (hot tumors), definită printr-o puternică infiltrare cu limfocite și o activitate pro-inflamatoare masivă [33], [34], [54]. Remodelarea stromei tumorale crește susceptibilitatea celulelor maligne la imunoterapii (precum inhibitorii PD-1 / PD-L1 și CTLA-4).

Sinergia Hipertermiei cu Imunoterapia (Studii Preclinice)

În lucrare este prezentat un tabel recapitulativ (Tab. 1) al studiilor preclinice care evidențiază potențialul transformator al HT în remodelarea reacțiilor imune:

Model tumoral (Tumormodell)Terapie AplicatăMecanisme și Rezultate (Erkenntnisse)
MCF-7 și MDA-MB-231Radioterapie + HT [35], [36]Inducerea crescută a morții celulare tumorale și creșterea expresiei moleculelor de tip Checkpoint imunosupresoare.
U87 și U251 (Glioblastom)Radioterapie + HT [37]Expresia receptorilor imunosupresori (PD-L1, PD-L2, HVEM) și imunostimulatori (ICOS-L, CD137-L, Ox40-L) a crescut semnificativ.
Biopsii de la paciențiChimioterapie + HT [38]Transformarea tumorilor ne-inflamate în tumori „inflamate” (infiltrare cu limfocite). Intensificarea răspunsului imun în sarcoame de risc înalt.
CT26 și B16Anti-PD-1 și HT (Ablație prin Radiofrecvență) [39]Reducerea dimensiunii tumorii; Rata de supraviețuire prelungită; Răspuns imun sistemic puternic.
CT26- și 4T1-ZellenAnti-PD-1 și HT (Fototermoterapie) [40]Creșterea infiltrării limfocitare și scăderea citokinelor inflamatorii. Prevenirea metastazelor la distanță.
4T1-luc (Tumoră mamară)Anti-PD-1 + Anti-CTLA-4 + HT (Magnetică) și Radioterapie [41]Reducerea dimensiunii tumorale și a metastazelor; Răspuns anti-tumoral sistemic îmbunătățit.
4T1 (Tumoră mamară)Anti-PD-L1 și HT (Magnetică) [42]Reducerea volumului tumoral; Memorie imună îmbunătățită; Control eficient al bolii metastatice.
4T1- și B16F10-ZellenAnti-PD-L1 și HT (Fototermoterapie) [43]Prevenirea și inhibarea metastazelor prin memorie imună pe termen lung și supraviețuire extinsă.
Caz Clinic (Fallbericht)Anti-PD-1 și Anti-CTLA-4 (Ipilimumab/Nivolumab) + IL-2 sub HT Loco-regională (Taurolidin) și GKHT [44]Remisie clinică completă a unui cancer de sân triplu-negativ (Stadiul IV) cu metastaze pulmonare.

Tab. 1: Selecție de studii preclinice care evidențiază potențialul transformator al HT în modularea imună [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44].

Concluzii și Perspective (Schlussfolgerungen)

Oamenii de știință ajung la concluzia că Hipertermia (HT) s-a consacrat ca un adjuvant extrem de promițător în tratamentul cancerului, în special în combinație cu inhibitorii punctelor de control (ICIs) și radioterapia. Prin modularea micromediului tumoral, creșterea infiltrării celulelor imune și promovarea morții celulare imunogene (ICD), HT poate converti imunologic tumorile „reci” în tumori „fierbinți”, îmbunătățind drastic răspunsul la imunoterapie.

  • Cercetări viitoare: Studiile viitoare trebuie să rafineze strategiile de secvențiere și dozare pentru Radioterapie + Hipertermie + Imunoterapie, maximizând efectele sinergice.
  • Biomarkeri predictivi: Identificarea biomarkerilor predictivi precum HSP70, HSP90 și HMGB1 este esențială pentru selecția optimizată a pacienților [55], [56]. De asemenea, citokine precum IL-6, TNF-alpha [57] și limfocitele infiltrante tumorale (TILs) servesc drept indicatori cheie pentru activarea imună [58].
  • Locală vs. Sistemică (WBH/GKHT): HT locală îmbunătățește oxigenarea tumorii și infiltrarea locală, în timp ce HT corporală totală (WBH/GKHT) fortifică reacțiile imune sistemice și poate consolida efectul abscopal (regresia metastazelor la distanță de zona iradiată/tratată).

În ansamblu, integrarea HT în terapia multimodală a cancerului impune continuarea cercetărilor clinice pentru strategii de tratament personalizate. Prin creșterea eficacității blocadelor Checkpoint și remodelarea micromediului tumoral, HT oferă noi posibilități terapeutice vitale pentru pacienții cu tumori rezistente.

Marc Abreu, DGHT eV - presentation hyperthermie immune kongress 30.10.2026 Baden Baden
Marc Abreu, DGHT eV - presentation hyperthermie immune kongress 30.10.2026 Baden Baden(1)
Marc Abreu, DGHT eV - presentation hyperthermie immune kongress 30.10.2026 Baden Baden(2)
Marc Abreu, DGHT eV - presentation hyperthermie immune kongress 30.10.2026 Baden Baden(3)
Marc Abreu, DGHT eV - presentation hyperthermie immune kongress 30.10.2026 Baden Baden(4)

6. Bibliografie Oficială și Surse (Quellen)

Sursa integrală a materialului: Abreu MM, Chocron AF and Smadja DM (2025). From cold to hot: mechanisms of hyperthermia in modulating tumor immunology for enhanced immunotherapy. Front. Immunol. 16:1487298. (doi: 10.3389/fimmu.2025.1487298) [59]. Lista de referințe 1-58 (extrasă din lucrarea originală):

  1. [1] Gutzmer R, et al. (2020) J Immunother Cancer.
  2. [2] Ribas A, Wolchok JD (2018) Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science.
  3. [3] O’Day S, et al. (2022) Front Immunol.
  4. [4] Tran E, et al. (2019) Semin Immunopathol.
  5. [5] Binnewies M, et al. (2018) Nat Med.
  6. [6] Hanahan D, Coussens LM (2012) Cancer Cell.
  7. [7] Edwardson DW, et al. (2019) Adv Exp Med Biol.
  8. [8] Bonaventura P, et al. (2019) Front Immunol.
  9. [9] Da Sukeoon E, et al. (2019) Front Immunol.
  10. [10] Datta NR, et al. (2021) Cancers (Basel).
  11. [11] Emami P, et al. (2019) Cancers (Basel).
  12. [12] Mallory M, et al. (2016) Crit Rev Oncol Hematol.
  13. [13] Smadja DM (2024) Stem Cell Rev Rep.
  14. [14] van Middendorp JJ, et al. (2010) Eur Spine J (The Edwin Smith papyrus).
  15. [15] Ray WL (1934) J Bone Joint Surg.
  16. [16] Whitrow M (1990) Med Hist (Wagner-Jauregg and fever therapy).
  17. [17] Busch W (1868) Berl Klin Wochenschr.
  18. [18] Hildebrandt B, et al. (2002) Crit Rev Oncol Hematol.
  19. [19] Janssen CW, et al. (2016) JAMA Psychiatry.
  20. [20] Katschinski DM, et al. (2001) FASEB J.
  21. [21] Wust P, et al. (2002) Lancet Oncol.
  22. [22] Babestek T, et al. (2012) Strahlenther Onkol.
  23. [23] Bruggmoser G, et al. (2011) Strahlenther Onkol.
  24. [24] Dobsicek Trefna H, et al. (2019) Cancers (Basel).
  25. [25] Heckel-Reusser S, et al. (2018) Whole-body hyperthermia (WBH): historical aspects.
  26. [26] Kaur R, et al. (2024) BMC Cancer.
  27. [27] Kampinga HH, et al. (2001) Radiat Res.
  28. [28] Oei AL, et al. (2015) Mutat Res Rev Mutat Res.
  29. [29] Roti Roti JL (2008) Int J Hyperthermia.
  30. [30] Flink S, et al. (2006) Int J Hyperthermia.
  31. [31] Srivastava P (2002) Nat Rev Immunol.
  32. [32] Manjili MH, et al. (2003) J Immunol.
  33. [33] Deng J, et al. (2020) Lancet Oncol.
  34. [34] Repasky EA, et al. (2013) Cancer Immunol Res.
  35. [35] Frey B, et al. (2012) Int J Hyperthermia.
  36. [36] Hader M, et al. (2020) Cancers (Basel).
  37. [37] Stolfi F, et al. (2020) Int J Mol Sci.
  38. [38] Issels RD, et al. (2018) J Clin Oncol.
  39. [39] Shi L, et al. (2016) Clin Cancer Res.
  40. [40] Luo J, et al. (2021) J Control Release.
  41. [41] Dai X, et al. (2018) Nanoscale.
  42. [42] Pan J, et al. (2019) Biomaterials.
  43. [43] Huang L, et al. (2020) ACS Nano.
  44. [44] Kleef R, et al. (2019) Clin Transl Oncol.
  45. [45] Yang X, et al. (2019) Drug Des Devel Ther.
  46. [46] Liu P, et al. (2023) Cancer Med.
  47. [47] Overgaard J, et al. (2024) Radiother Oncol.
  48. [48] van der Zee J, et al. (2000) Lancet.
  49. [49] Jones E, et al. (2005) J Clin Oncol.
  50. [50] Issels RD, et al. (2010) Lancet Oncol.
  51. [51] Wessalowski R, et al. (2013) Lancet Oncol.
  52. [52] Anderson SL, et al. (2023) Lancet Oncol.
  53. [53] Calderwood SK, et al. (2007) Prog Brain Res.
  54. [54] Repasky EA, et al. (2013) Cancer Immunol Res.
  55. [55] Van Cleemput J, et al. (2021) Cancers (Basel).
  56. [56] Zhu M, et al. (2021) Int J Med Sci.
  57. [57] Zhao X, et al. (2021) Front Immunol.
  58. [58] Ebrahimpour M, et al. (2020) J Cancer.

Related Posts

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *